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        2. 感染

          釜底抽薪!抑制細菌硫化氫產生可阻止抗生素耐受性和抗藥性產生

          作者:佚名 來源:MedSci梅斯 日期:2021-06-20
          導讀

                   抗生素耐受性(antibiotic tolerance)是細菌在正常致死水平的抗生素下存活的先天能力。在一項新的研究中,來自美國和俄羅斯的研究人員發現信號分子硫化氫(H2S)在抗生素耐受性中起著關鍵作用。相關研究結果發表在2021年6月11日的Science期刊上,論文標題為Inhibitors of bacterial H2S biogenesis targeting antibiotic r

          關鍵字:  抗生素 

                  抗生素耐受性(antibiotic tolerance)是細菌在正常致死水平的抗生素下存活的先天能力。在一項新的研究中,來自美國和俄羅斯的研究人員發現信號分子硫化氫(H2S)在抗生素耐受性中起著關鍵作用。相關研究結果發表在2021年6月11日的Science期刊上,論文標題為“Inhibitors of bacterial H2S biogenesis targeting antibiotic resistance and tolerance”。

                  這項研究圍繞著抗生素耐受性展開。抗生素耐受性與抗生素抗藥性(antibiotic resistance)不同。抗生素抗藥性指的是細菌物種碰巧獲得了一種幫助它們抵抗抗生素治療的基因變化。在一種防御機制中,具有抗生素耐受性的細菌,也被稱為 “存留菌(persister)”,停止繁殖(增殖),減少它們的能量使用(代謝)以在抗生素治療中生存,但在治療結束時恢復生長。存留菌在生物膜(生活在堅韌的聚合物基質中的細菌菌落)中大量存在,這進一步阻止了它們的根除。

                  論文通訊作者、美國紐約大學醫學院的Evgeny Nudler教授說,“預計到2050年,抗藥性細菌感染和新抗菌劑減少的綜合趨勢將使每年有1000萬人死亡。迫切需要新的方法來防止這種情況,我們的研究表明,抑制細菌的硫化氫產生將使不同的抗生素更加有效。”

                  在之前的工作中,Nudler及其團隊已發現,硫化氫產生是被一系列細菌物種用來對抗生素,包括在醫院感染中普遍存在的兩種越來越多的抗生素抗藥性病原菌:金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌。金黃色葡萄球菌是革蘭氏陽性菌,而銅綠假單胞菌是革蘭氏陰性菌。這兩種病原菌外層的不同結構均表明,硫化氫產生可以保護整個細菌王國中的病原菌。

                  值得注意的是,Nudler團隊還已發現這兩種病原菌都依賴相同的酶---胱硫醚γ-分解酶(cystathionine γ-lyase, CSE)---來生產大部分的硫化氫。Nudler說,阻斷它的作用將是一種破壞抗生素抵御作用的重要方法,但現有的CSE抑制劑對細菌CSE的效力很低,而且很可能在人體組織中引起副作用。

                  為了找到更好的抑制劑,Nudler團隊在這項新的研究中獲得了金黃色葡萄球菌CSE的X射線結構,并利用它對數百萬種類似藥物的化合物進行“虛擬篩選(virtually screen)”,尋找那些具有正確形狀和特性的化合物,以阻止該酶的作用而不產生副作用。他們篩選出先導化合物NL1、NL2和NL3:它們能抑制這種細菌CSE,阻止金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌產生硫化氫,并增強不同類別的殺菌性抗生素的效果。此外,在金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌感染的小鼠模型中,NL1增加了抗生素殺滅細菌的效力。

                  篩選出的細菌CSE抑制劑化學結構及其實驗結果,圖片來自Science, 2021, doi:10.1126/science.abd8377。

                  出乎意料的是,進一步的測試顯示,NL化合物明顯減少了存留菌,并抑制了這兩種病原菌的生物膜形成。硫化氫究竟是如何促進抗生素耐受性的,還有待確定,但已有一些線索。

                  Nudler說,“細菌似乎利用受到控制的硫化氫自我中毒來減慢它們的代謝,防止抗生素利用細菌的能量生產系統來殺死它們。干擾基于硫化氫的防御系統代表了一種在很大程度上未被探索的替代傳統抗生素發現的方法。我們的結果表明,一類新的小分子增效劑可以加強主要類別的臨床重要抗生素的效果。”

                  這些作者指出,通過將阻斷硫化氫產生的增效劑與抗生素結合起來,就有機會設計概念上的新型抗菌療法。此類組合可能對細菌生物膜有更好的療效。其他潛在的應用包括:克服中等水平的抗生素抗藥性;在保持療效的同時減少抗生素劑量和相關毒性;以及在相同的抗生素劑量下增強殺菌效果。(生物谷 Bioon.com)

          參考資料:

                  Konstantin Shatalin et al.Inhibitors of bacterial H2S biogenesis targeting antibiotic resistance and tolerance. Science, 2021, doi:10.1126/science.abd8377.

                  Thien-Fah Mah.Giving antibiotics an assist. Science, 2021, doi:10.1126/science.abj3062.

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